Главная » Наука про очі » Мітохондріальна патологія органу зору у дітей

Мітохондріальна патологія органу зору у дітей



Мітохондріальна патологія органу зору у дітей

Актуальні напрями розвитку офтальмогенетікі та їх практичне значення
д. м. н. О.В. Хлєбнікова, проф., Д.м.н. А.В. Хватова.
ФГУ МНІІ ГБ ім. Гельмгольца


Сучасні тенденції у зміні структури захворюваності свідчать про зростання відносного значення генетично детермінованих захворювань в патології людини. За даними світової статистики 5% всіх новонароджених з'являються на світ з тими чи іншими генетично зумовленими дефектами. В даний час в усьому Світі збільшуються темпи розвитку медичної генетики. У нашому Інституті с1971 року проводиться вивчення спадкових захворювань органу зору у відділах патології сітківки, офтальмоонкологіі, патології рефракції, бінокулярного зору і офтальмоергономікі, лабораторії клінічної фізіології зору ім. Кравкова, глаукоми, патологічної анатомії та гістології, у відділі патології очей у дітей. Біля витоків розвитку офтальмогенетікі стояли Е.С. Аветисов, А.В. Хватова. Великий внесок у розвиток офтальмогенетікі внесли Кацнельсон Л.А., Трутнева К.В., Чернявський Г.Я., Розенблюм Ю.З., Хорошилова-Маслова І.П., Кодзі М.Б., Пантелєєва О.А., Шамшинова А.М., Єфімова М.Н.
Спадкова етіологія захворювання органу зору є причиною сліпоти в 42-84% випадків, у зв'язку з цим медична генетика набуває в офтальмології все більшого значення як фундаментальна наука, що вивчає етіологію, патогенез, клінічний поліморфізм мультифакторіальних і моногенних захворювань, хромосомної патології та забезпечує розробку методів профілактики і лікування спадкових хвороб.
Основними клініко-генетичними дослідженнями в офтальмології подаються такі напрямки:
1. Епідеміологічний підхід до вивчення широкого кола генетично обумовленої патології органу зору як ізольованою, так і входить до складу синдромів.
У відділі патології очей у дітей спільно з лабораторією генетичної епідеміології МГНЦ РАМН (керівник д.м.н. Р.А.Зінченко) протягом 25 років проводиться вивчення Генографія спадкових захворювань очей. Чисельність обстеженого населення становить близько 3 мільйонів чоловік. Ці дослідження показали, що регіони РФ з різною популяційної структурою мають різний нозологічний спектр, поширеність і обтяженість населення генетично детермінованої патологією органа зору. Поширеність спадкових захворювань очей варіює від 4 до 9 осіб на 10000 населення в Російській Федерації та до 12 чоловік - у державах Середньої Азії.
Роль генетичних факторів у патології очей велика не тільки за рахунок великої кількості і різноманітності клінічних форм ізольованого ураження органу зору, але і частки захворювань в структурі всіх спадкових хвороб людини. В результаті проведених досліджень встановлено, що патологія органу зору в 30-47% випадків у РФ, а в державах Середньої Азії в 53%, випадків виявляється у хворих із спадковими синдромами, а також, при генетично обумовлених порушеннях обміну речовин. Найбільш поширеними захворюваннями в структурі спадкової патології очей є катаракти, хвороби сітківки та зорового нерва. У зв'язку зі значною поширеністю цих захворювань виникає необхідність вдосконалення методів їх ранньої діагностики для своєчасного призначення дітям адекватного хірургічного або терапевтичного лікування та здійснення проспективного медико-генетичного консультування сімей. Була використана оригінальна скрінірующіх комплексна програма обстеження населення, північних, південних, центральних регіонів європейської частини РФ, етнічних ізолятів на території РФ і популяцій з високою частотою кровноспоріднених шлюбів. Нами визначені наукові основи планування обсягу та напрямки медико-генетичної допомоги населенню цих регіонів, розроблена диференційована тактика виявлення сімей з спадковими захворюваннями очей як ізольованими, так і входять до складу синдромів, визначено особливості проспективного, ретроспективного медико-генетичного консультування сімей з офтальмопатологіі в популяціях з різною генетичною структурою. Розроблено комп'ютерну «Програма для організації скринінгу на моногенну патологію органу зору в популяціях з різною генетичною структурою» (свідоцтво МОЗ РФ № 034 від 28.12.99г.) Отримані дані можуть лягти в основу створення постійно діючого федерального офтольмогенетіческого регістру.
Завданнями офтальмо-генетичного регістра є:
1. Діагностика генетично детермінованої патології очей як ізольованою, так і входить до складу синдромів.
2. Визначення тактики адекватного комплексного терапевтичного та хірургічного лікування, організація лікування хворих у спеціалізованих стаціонарах.
3. Визначення генетичного прогнозу, виявлення членів сім'ї з доклінічній стадією захворювання.
4. Ведення федерального регістра сімей та хворих із спадковою офтальмопатологіі, їх динамічне спостереження.
5. Розробка науково-практичних програм, інформаційного забезпечення, рекомендацій по ранній діагностиці і профілактиці (у тому числі і пренатальної), патогенетично орієнтованої терапії та адекватної хірургічної тактики лікування спадкової патології очей.
6. Підготовка та підвищення кваліфікації фахівців-офтальмогенетіков шляхом організації стажування на робочому місці, телемедицини.
2. Важливим напрямками розвитку офтальмогенетікі є вивчення клінічних особливостей окремих нозологічних форм спадкових захворювань очей з метою визначення клінічних критеріїв відбору хворих для поглибленого клініко-генетичного обстеження та розробки нових ефективних методів лікування спадкової патології. Ці дослідження проводяться нами спільно з відділом спадкових захворювань ФГУ МНІІ педіатрії та дитячої хірургії Росздрава (керівник відділу проф. П.В.Новіков).
Вивчено клінічні особливості спадкових катаракт, як ізольованих, так і входять до складу синдромів (290 дітей). Визначено: діагностична програма обстеження пацієнтів з патологією кришталика обумовленої генетично детермінованими порушеннями обміну речовин, тактика поетапної підготовки хворих до операції та ведення післяопераційного періоду при спадкових порушеннях вуглеводного, мінерального, ліпідного амінокислотного обміну речовин і патології сполучної тканини, ектодермальну дисплазії. Такі хворі склали 16,1% випадків пацієнтів дитячих офтальмохірургічних стаціонарів.
Практичне застосування розроблених нами рекомендацій дозволяє знизити розвиток ранніх і пізніх післяопераційних ускладнень, домогтися максимально можливої ??гостроти зору. Спадкові катаракти характеризуються вираженим клінічним поліморфізмом і генетичною гетерогенністю. Крім того, описаний внутрісімейний поліморфізм, коли у членів однієї сім'ї ступінь і характер ураження мас кришталиків різний. Спадкова патологія кришталика може бути вродженою, і рано придбаної, маніфестує до 14-15 років. Ступінь помутніння мас кришталиків частіше залишається незмінною з народження (81,7%) і рідше прогресує протягом декількох місяців або років. Поразка очей, як правило, двостороннє, рідше - одностороннє (0,6%). Характерною рисою спадкових катаракт є атиповий характер помутніння кришталика. Виділяють такі форми, як з відкладенням кальцификатов, полурассосавшіеся, повні, молокообразного, зонулярние. Крім того, спадкові катаракти часто супроводжуються іншою патологією очей: сублюксація кришталика, мікрофтальм, микрокорнеа, гіпоплазією або колобоми райдужки, пігментного дегенерацією сітківки.
3. Велике практичне значення має визначення методів лікування генетично детермінованих захворювань органу зору. Однією з актуальних проблем дитячої офтальмології залишається розробка системи патогенетично орієнтованої терапії дистрофій сітківки та зорового нерва. Нами вивчається ефективність препаратів нового покоління тканеспеціфіческіх поліпептидних біорегуляторів. Лікування ретіналамін проведено 69 пацієнтам з п'ятьма формами абіотрофіі сітківки. Основна група хворих була у віці 7 до 12 років.
У всіх випадках у дітей з розвинутою стадією захворювання досягнута стабілізація патологічного процесу протягом 3 років, його функціональних і клінічних показників. У 82% хворих підвищилася гострота зору після лікування ретіналамін, в 54% випадків спостерігалася розширення полів зору і зменшення центральних худобою, у 37% дітей відзначено поліпшення показників електроретинограми. Звертає на себе увагу позитивна динаміка полів зору у хворих з тяжкими формами абіотрофіі сітківки В деяких випадках. поліпшення комплексу досліджуваних показників спостерігалося не відразу після лікування, а в перші місяці після першого, іноді другого курсів лікування ретіналамін. Побічних ефектів і погіршення стану очей від застосування препарату не відзначалося протягом 4 років. В цілому ретіналамін надає позитивний терапевтичний ефект у хворих з рано маніфестує формами абіотрофіі сітківки.
Відмінною особливістю спадкової патології органу зору є велика кількість клінічно поліморфних нозологічних форм, для яких характерна виражена генетична гетерогенність.
4. Значне місце в офтальмогенетіке займає пошук нових генів і вивчення клініко-молекулярних генетичних кореляцій. Цей напрямок в усьому Світі є найбільш пріоритетним. Міжнародний досвід вивчення етіопатогенезу спадкової офтальмопатологіі підсумовується в міжнародній базі даних.
Відомо, що в структуру багатьох генетичних синдромів можуть входити різноманітні симптоми ураження органу зору, а також, для ряду моногенних захворювань характерна динаміка формування клінічного фенотипу, що приводить до модифікації клінічних проявів хвороби в міру її прогресування. Наявність цих особливостей призводить до необхідності вивчення кордонів клінічного поліморфізму і виявлення групи обов'язкових ознак, характерних для окремих генетичних варіантів, що дозволить більш точно визначити нозологічну форму на етапі клінічного огляду та оптимізувати процедуру проведення ДНК-аналізу, а також, визначити оптимальні терміни консервативного хірургічного лікування і адекватну схему післяопераційного ведення хворого.
Такі дослідження проводяться нами спільно з науково-консультативним відділом і лабораторією ДНК діагностики МГНЦ РАМН (директор Центру академік РАМН Е.К.Гінтер). Недостатня вивченість клінічних характеристик окремих генетичних варіантів і відсутність єдиної класифікації спадкових хвороб органу зору призводить до того, що в рамках однієї нозологічної форми можуть розглядатися захворювання з різною генетичною природою, патогенетическими механізмами розвитку і типом успадкування. Або мутація в одному гені може ассоцііроватся клініцистами з кількома патологічними формами.
Наприклад. в даний час виділяють 10 генетичних варіантів вродженого амавроза Лебера успадковується аутосомно-рецесивного і домінантно. А при абіотрофіі Штаргардта, колбочки - палочковой дистрофії, змішаної желтопятністой абіотрофіі і змішаної пігментного формі абіотрофіі сітківки ідентифіковані мутації в гені АВСR, розташованому на першій хромосомі. Нами спільно з лабораторією ДНК-діагностики МГНЦ РАМН (керівник д.б.н. А.В.Поляков) проведено молекулярно-генетичний аналіз особливостей мутацій в гені АВСR в російській популяції у 14 пацієнтів, виявлена ??мутація в гені ABCR у хворого N c клінічної картиною периферичної форми абіотрофіі сітківки, яка характеризується аутосомно-рецесивним типом успадкування.
В даний час картіровано більше 160 генів, мутації яких призводять до виникнення всіх форм спадкових дистрофій сітківки. Показано, що продукти експресії генів, мутації в яких приводять до виникнення спадкових дистрофій сітківки, функціонують переважно в шарі фоторецепторів і клітин пігментного епітелію сітківки, забезпечуючи нормальну життєдіяльність, міжклітинні взаємодії, транспорт і фоторецепції.
Нами детально вивчений клінічний поліморфізм і генотип в сім'ї Ч з 15 сибсами 5 з яких мають вроджену непрогрессірующую аутосомно-рецесивну хоріретінальную абіотрофія із змінами пігментного епітелію сітківки. Виявлено нова мутація в гені PNR, яка веде до зсуву рамки зчитування і синтезу укороченого білкового продукту
На сьогоднішній день описано 26 клінічних типів спадкових катаракт і 33 генетичних варіанти, що демонструє генетичну гетерогенність цієї патології. Виявлення кожної нової мутації вносить істотний внесок у розуміння механізму виникнення захворювання. У співпраці з МГНЦ РАМН нами виявлено нову третя з відомих на сьогоднішній день у світі, мутацій в гені коннексіна 50 в сім'ї з аутосомно-домінантною порошкоподібної зонулярние катарактою. Як і всі інші коннексіни, білок коннексін 50 має 4 трансмембранних домену, мутація Ile247Met, виявлена ??нами, знаходиться в останньому внутриклеточном домені.
У досліджених нами сім'ях можливе проведення пренатальної діагностики плоду.
5. Основна частина спадкових захворювань очей обумовлена ??мутаціями генів, що знаходяться в ядрі клітини. Новим етапом у розвитку офтальмогенетікі з'явилося відкриття в 1963 р. мітохондріальної ДНК, на якій розташовано близько 37 генів. Мутації в цих генах призводять до порушення синтезу АТФ і збільшення рівню вільних радикалів до клітки, це запускає каскад патологічних змін, що призводять до порушення циклу Кребса, основних життєво важливих процесів клітинного обміну.
Для цієї групи захворювань характерний виражений внутрісімейний, внутрипопуляционной клінічний поліморфізм і поєднання поразок декількох органів і систем, які залежать від випадкового тканинного розподілу мутантних мітохондрій і ступеня гетероплазмії в різних клітинах і тканинах.
У літературі накопичений відносно невеликий досвід з вивчення етіології, патогенезу і клінічних особливостей мітохондріальних захворювань очей у дітей. Це пов'язано з тим, що мітохондріальну патологію органу зору, маніфістірующую до 15 років, як правило, відносять до групи гетерогенних захворювань. Характерним є залученням до патологічного процесу кількох органів і систем, неспецифичность фенотипічних проявів, подібні клінічні прояви можуть викликатися різними порушеннями енергетичного обміну, зумовленими різними мутаціями. Разом з тим не рідко зміни органу зору передують появі важкої картини системних інвалідизуючих захворювань. Це підвищує роль ранньої та діффереціальной діагностики мітохондріальної патології для направлення на обстеження в спеціалізовані педіатричні центри.
Рання етіопатогенетіческая діагностика мітохондріальної патології органу зору необхідна, для призначення адекватної терапії, правильного медико-генетичного консультування сім'ї, а в деяких випадках і організації пренатальної діагностики.
Нами спільно з ФДМ МНІІ педіатрії та дитячої хірургії Росздрава проведено дослідження клітинної біоенергетики при різних формах абіотрофіі сітківки, атрофії зорового нерва у 53 дітей, розпочата розробка способів корекції клітинного обміну речовин енерготропнимі препаратами.
Таким чином, в нашому інституті проводяться багатопланові, комплексні наукові дослідження етіології, патогенезу, особливостей клінічних проявів спадкових захворювань очей, розробляються методи діагностики, лікування та профілактики генетично обумовленої патології органу зору у дітей. Основні напрямки розвитку офтальмогенетікі в нашому Інституті відповідають практиці міжнародних пріоритетних наукових досліджень, які проводять медичні генетики. Дані роботи сприяють вдосконаленню класифікаційної структури різних груп спадкових хвороб органу зору, активізують і оптимізують процес ДНК-діагностики окремих нозологічних форм цієї патології і приведуть до підвищення якості діагностики, розширенню можливостей профілактики і розробки методів етіопатогенетично орієнтованої і замісної терапії.
На жаль сучасні досягнення науки поки не знайшли достатнього застосування у практичній роботі лікарів-офтальмологів. Накопичений досвід і соціальна значимість проблеми призвели до необхідності організації і проведення науково-практичної конференції «Питання офтальмогенетікі», яка відбулася на базі ФДМ МНІІ очних хвороб ім.Гельмгольца Росздрава 10 листопада 2005 під керівництвом директора Інституту, професора В.В.Нероева і директора ГУ МГНЦ РАМН, академіка РАМН Е.К.Гінтера. Особливу значимість конференції надає участь фахівців різного профілю: офтальмологів, педіатрів-сіндромологію, генетиків, біологів. Учасники конференції дійшли висновку про необхідність створення постійно діючого регістра спадкової патології органу зору, що забезпечує практичну взаємодію лікаря-офтальмолога і фахівців, що працюють в галузі клінічної та молекулярної генетики. Створення офтальмогенетіческого регістра сприятиме інтенсифікації розвитку всіх напрямків офтальмогенетікі як фундаментальної науки вирішальною практичні завдання охорони здоров'я населення РФ.
www.ophthalmogenetics.ru

Читати ще





Если Вам есть что сказать, оставьте комментарий!
Ваше имя *
Ваш Email *

Сумма цифр справа: код подтверждения


Внимание, комментарии чистятся от ссылок!


Copyright © 2011- 2019 vidnovlennya-zoru.com (0.0363 сек.)